Tese sobre Transdução de Sinal

Mecanismos de Transdução de Sinal

Longa, mas excelente tese de doutorado (180 pág.) explicando detalhadamente os mecanismos de transdução de sinal celular, citando algum dos papéis exercidos pela fosfotirosina, como por exemplo:

Proteínas Tyr Fosfatases (PTPs)

As proteínas Tyr fosfatases (PTP – “Phosphotyrosine Phosphatase”) possuem uma alta atividade basal, em torno de 10 a 1000 vezes maior do que a atividade basal das tirosinas quinases, fazendo com que os níveis de fosfotirosina permaneçam bastante reduzidos em células em condições basais. Esta grande diferença também faz como que a ativação das quinases e a inibição das fosfatases seja uma excelente forma de ampliação da sinalização (Lau et al. 1999).

Estas fosfatases podem ser transmembrana, isto é, receptores com atividade fosfatásica e também proteínas não-transmembrana. As PTPs são reguladas principalmente através da fosforilação e da localização celular. Por exemplo, muitas PTPs possuem domínios SH2 (item 2.1.1.4) que localizam estas fosfatases em complexos protéicos ricos em fosfotirosinas. Parece que estas ligações, além deste efeito de aproximarem as fosfatases dos seus substratos, também
podem funcionar como ativadores alostéricos.

Autor: Guido Lenz

http://www.ufrgs.br/labsinal/Lenz00%20Tese%20doutorado.PDF

Ciclo Celular

Atuação da Fosfotirosina no Ciclo Celular

O ciclo celular tem como objetivo produzir duas células-filhas que sejam cópias fiéis da célula que as originou. A transição entre as fases do ciclo celular são ativadas por uma rede de proteínas quinases e fosfatases. A principal delas é a cdk (enzimas quinases dependentes de ciclinas - outro grupo de proteínas) que atuam na fosforilação de compostos na transição das fases G1, S e G2 da intérfase.

A fosfotirosina atua em um dos mecanismos que inativam as CDKS e desaceleram ou interrompem o ciclo celular. Durante a fase G2, a atividade das CDKs é mantida em cheque, ou bloqueada, pela fosforilação de dois resíduos de aminiácidos (treonina e tirosina) pelas proteínas-quinase Myt1 e Wee1 no teto do sítio ligante de ATP. Esta fosforilação interfere na ligação do ATP e sua hidrólise pela enzima.

Esta é uma das razões da fosfotirosina ser importante no combate ao câncer - atuação no bloqueio do ciclo celular

Fonte: Biologia Molecular da Célula - Bruce Alberts, Cap. 43 - Introdução ao Ciclo Celular

Proliferação celular

Mais um artigo científico sobre a fosfotirosina:

Inibição da G6PD diminui a fosforilação da tirosina

Sabe-se que a fosforilação da tirosina é importante nos mecanismos de proliferação celular e que a sua inibição diminui drasticamente a proliferação celular em vários tipos de células (Cantley-1991). O nível de tirosina fosforilada nas células é obtido pelo equilíbrio de duas enzimas a tirosina kinase e a fosfotirosina fosfatase. As células tratadas com DHEA apresentam diminuição significante dos níveis intracelulares de tirosinas fosfosforiladas, tanto por diminuição da atividade da tirosina kinase como por aumento da atividade da fosfotirosina fosfatase . O mecanismo desta diminuição da fosforilação provocada pelo DHEA não está bem elucidado, porém acredita-se que seja devido à oxidação provocada pela diminuição dos níveis de NADPH ocasionado pela inibição da G6PD.

http://www.medicinacomplementar.com.br/temadez06.ASP

Fosfotirosina em trabalhos científicos

A Fosfotirosina é descrita também como um aminoácido presente em proteínas edógenas. A fosforilação e defosforilação da tirosina desempenham um papel na transdução de sinal celular e, possivelmente, no controle do crescimento celular (servindo como um sítio de ligação de diversas proteínas) e carcinogênese.

Alguns exemplos de uso/citações da fosfotirosina em trabalhos ou pesquisas científicas:

Binding of the Grb2 SH2 domain to phosphotyrosine motifs does not change the affinity of its SH3 domains for Sos proline-rich motifs. (fosfotirosina e o domínio SH2)

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=395321

Efeitos do vanádio no câncer: indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna

http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca_doencas_vanadio.asp

Characterization of phosphotyrosine containing proteins at the cholinergic synapse. (artigo sobre a presença de resíduos de fosfotirosina em espermatozóides humanos)

http://www.ionchannels.org/showabstract.php?pmid=10100622

Role of membrane phosphotyrosine proteins in human spermatozoal function. (papel das proteínas fosfotirosinas em espermatozóides humanos)
http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/99/1/157

Não conseguimos descobrir ainda uma via metabólica específica em que a fosfotirosina está inserida, como por exemplo o piruvato nas vias glicolíticas, então qualquer ajuda é bem-vinda!

Fonte: bvs-Biblioteca Virtual em Saúde

http://www.bireme.br/php/decsws.php?tree_id=D12.125.740.740&lang=pt

Fosfo-tirosina nada mais é do que uma molécula de tirosina acrescida de uma espécime do grupo fosfato, através da ação de proteínas quinases, que são enzimas que promovem a transferencia de um grupo fosfato de um composto de alta energia, em geral ATP, para um composto aceptor. A fosforilação da tirosina é considerada como uma das etapas chaves na condução e direção de sinais de atividades enzimáticas. Fosfotirosinas podem ser detectadas através de anticorpos específicos.

Massa: 206,0403 M
Fórmula molecular: C9H12NO6P

Fontes: Wikipedia, Kegg.